Nội dung phim được hé lộ sẽ tiếp tục xoay quanh nhân vật chính Machete (Danny Trejo thủ vai), người sẽ nhận lệnh từ Tổng thống truy lùng một tên trùm buôn lậu ma túy đang đe dọa nước Mỹ bằng một âm mưu tấn công hạt nhân cực kỳ nguy hiểm.