Clarkson được sinh ra tại New Orleans, Louisiana, con gái của Jacquelyn Brechtel, một chính trị gia bang New Orleans và Arthur Clarkson làm việc tại University's Department of Medicine bang Louisiana. Cô có bốn chị em. Clarkson tốt nghiệp ngành kịch nghệ tại Fordham University, sau đó cô học Master of Fine Arts (MFA) tại School of . 

Cô đến New York và tham gia vào một số bộ phim như: The House of Blue Leaves (1986), Eastern Standard (1988), Wolf-Man (1989), The Dead Pool (1988). Cô cũng có nhiều vai diễn trong các bộ phim lớn như:The Green Mile (1999), Far from Heaven (2002), Good Night, and Good Luck (2005), Lars and the Real Girl (2007), High Art (1998). 

Năm 2002, cô tham gia vào loạt phim truyền hình Six Feet Under của HBO. Cô đã giành được giải thưởng Nữ diễn viên khách mời xuất sắc tại Primetime Emmy Award. Năm 2003, cô đã đạt được sự hoan nghênh và một giải thưởng đặc biệt của ban giám khảo cho công việc của mình trong bốn phim ra mắt tại Liên hoan phim Sundance: All the Real Girls, The Baroness and the Pig, The Station Agent and Pieces of April. Cuối năm đó, cô được đề cử cho giải Oscar cho Nữ diễn viên phụ cho Pieces of April. Năm 2006, cô đóng vai Sadie Burke, trong All the King's Men. Năm 2008, cô tham gia diễn xuất vai phụ trong Elegy.