Bellucci sinh tại Città di Castello, Umbria, Ý; con gái của ông Luigi Bellucci, chủ một công ty vận tải, và bà Maria Gustinelli, một họa sĩ. Bellucci tham gia trình diễn thời trang khi 16 tuổi, khi cô tham dự Liceo Classico. Ban đầu mục tiêu theo đuổi sự nghiệp chính là nghề luật sư, nghề người mẫu thời trang đã giúp cô giải quyết được vấn đề tài chính tại trường Đại học Perugia, nhưng cuộc sống thời trang đã lôi kéo Monica từ bỏ con đường học tập. Cô có thể nói được được tiếng Ý, tiếng Pháp, tiếng Anh và tiếng Aramaic trôi chảy.

Năm 1988, Bellucci chuyển tới kinh đô thời trang Milano, ở đây cô là gương mặt đại diện của Elite Model Managent. Năm 1989 cô nổi lên trong làng thời trang Paris và vượt qua Đại Tây Dương để đến New York. Cô xuất hiện trên Dolce & Gabbanna và tạp chí ELLE của Pháp, và nhiều tạp chí khác. Trong năm đó Bellucci đã có bước chuyển thực sự sang sự nghiệp diễn xuất. Tháng 2 năm 2001 tạp chí Esquire đã tung hô Monica như một trong nhân vật được thèm muốn trên các ấn phẩm và tạp trí danh tiếng. Năm 2003 cô xuất hiện trên tạp chí Maxim. Năm 2004, cô nằm trong top 100 người đẹp hấp dẫn nhât thế giới.

Bullucci tham gia diễn xuất vào năm 1990. Năm 1991, Monica hóa thân thành nhân vật Francesca trong bộ phim La Riffa (1991). Bộ phim Bram Stoker's Dracula (1992) chính là bộ phim đầu tiên Monica xuất hiện với khán giả Mỹ. Với vai Dracula's Bride, Monica xuất hiện bên cạnh những diễn viên nổi tiếng của Hollywood như Anthony Hopkins, Gary Oldman, Winona Ryder.

Với hai bộ phim Franck Spadone (2000) và Le Pacte des Loups (2001), Monica xuất hiện trên màn ảnh Pháp và khán giả Pháp cũng khá choáng vì sắc đẹp của cô. Nhưng vai diễn được nhiều người nhắc đến trong năm 2000 của Monica chính là Malena Scordia trong bộ phim Malèna (2000) của đạo diễn Giuseppe Tornatore. Ông cũng chính là người đạo diễn bộ phim quảng cáo đen trắng cho Dolce & Gabbana lúc Monica còn là người mẫu.

Năm 2002, một bộ phim đáng chú ý có sự tham gia của Monica là Irréversible, trong đó nhân vật nữ chính do cô thủ vai có một cảnh bị cưỡng hiếp rất lâu và thô bạo. Dưới góc độ nội dung phim thì tình tiết này mang ý nghĩa tiêu cực, nhưng đối với những khán giả nam hằng ngưỡng mộ và thèm muốn nữ tài tử xinh đẹp từng được coi là biểu tượng sex của nước Ý này thì đây quả là một cảnh quay khá mãn nhãn.

Năm 2003, Bellucci tham gia Tears of the Sun vai bác sĩ Roman Catholic và năm 2005 với bộ phim giả tưởng The Brothers Grimm. Bộ phim cuối cùng của cô là The Stone Council của đạo diễn người Pháp Guillaume Nicloux và Manuale d'amore 2 (2007) khắc họa chân dung một nhà bác sĩ tâm lý.

 Năm 2015, cô tham gia vào phần tiếp theo của loạt phim 007:Spectre.